Родился в семье московского присяжного поверенного В. В. Варпаховского (1873—1917). Мать окончила институт благородных девиц в Тифлисе, вела как режиссёр-педагог детский любительский театр.
Первая жена — А. А. Миликовская.
Вторая жена — певица И. С. Зискинд.
1923 — поступил в консерваторию.
1928 — учёба на искусствоведческом отделении литературного факультета МГУ.
1931 — окончил литературный факультет МГУ. Работал в московском ТРАМе как художник и ассистент режиссёра.
1933—1935 — научный сотрудник Театра им. Мейерхольда. Разойдясь во взглядах с В. Э. Мейерхольдом, ушёл из театра.
1936 — 22 апреля арестован «за содействие троцкизму» и приговорён к ссылке в Казахстан.
1937 — в ссылке режиссёр театра русской драмы им. Лермонтова в Алма-Ате.
1940 — «за контрреволюционную агитацию» (ст. 58, п. 10) приговорён к 10 годам исправительно-трудовых лагерей на северо-востоке страны.
После условно-досрочного освобождения работал в Усть-Омчуге, всего в этих краях поставил 23 спектакля. После окончательного освобождения уехал в Тбилиси.
1953—1955 — режиссёр Тбилисского театра им. Грибоедова.
1956 — вернулся в Москву.
1957 — официально реабилитирован, главный режиссёр Театра им. Ермоловой.
1962 — режиссёр Московского Малого театра.
1964 — заслуженный деятель искусств Грузинской ССР.
1966 — народный артист РСФСР.
1970 — режиссёр Театра имени Вахтангова.
В последние три года у Варпаховского была сильная депрессия, он практически не работал.
1995 — в Монреале (Канада) открыт Театр имени Л. В. Варпаховского.
Театральные работы
Театр русской драмы (Алма-Ата)
«Вечер памяти Пушкина»
«Оптимистическая трагедия» Вс. Вишневского
«Белеет парус одинокий» В. Катаева
«Слуга двух господ» К. Гольдони
Магаданский музыкально-драматический театр им. М. Горького
«Похищение Европы» Луи Вернейля (1944)
«Травиата» Дж. Верди (1945) — первая опера, поставленная на Колыме. Партию Виолетты исполняла И. С. Зискинд.